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                我校生科院郭志刚-胡志刚课题组肿瘤细胞免疫治疗研究获重大突破:DNA修复ㄨ抑制剂促进CAR-T在实体瘤上的疗效

                以CAR-T(嵌合抗原受体T细胞〇免疫疗法)为代表的细胞免疫治疗是人→类目前对抗肿瘤最有效的方式之一。CAR-T是利用基因工程技术,在T细胞上“安装“能特异性识别肿瘤细胞“生物弹头(嵌合抗原受体,CAR)”。“弹头”识别肿瘤细胞后,刺激T细胞释放大√量的肿瘤杀伤因子,高效地杀灭肿瘤细胞,从而达到治疗恶性肿瘤的目的。与传统的药物不同的是,CAR-T是◥一种活的细胞药物,可以在体内大量扩增。CAR-T在临床肿瘤治疗上取得显著的效果,有望可以♀彻底治愈肿瘤。 世界首个CAR-T药物于2017年在美国◆批准上市,售价47万美元每个疗程。今年6月22日,我国引进美国的CAR-T产︼品批准上市,售价120万人民币。首位弥漫性大B细胞淋巴瘤患者接受了该CAR-T治疗后被评估症状完全缓解∮,取∩得非常好的疗效。

                然而,CAR-T令人赞叹的治疗效果基本上都是在血液瘤※上才能体现。在实体瘤◢中,由于肿瘤微环境的限制,CAR-T很难穿透实体肿瘤进入其内部,从■而大大限制了CAR-T的疗效。如何克服肿瘤微环境阻挡,让CAR-T细胞浸润到实体肿瘤内部,从而像在血液瘤上一样,彻底治愈肿瘤,是全世界本领域研究人员的梦想。

                经过长期的研究∏,该课题组发现,利用DNA修复抑制剂可以显著促进CAR-T在实体瘤上的治疗效果。在最近的研究中,该课题组首先开发了靶向肿瘤CD70靶点的CAR-T药物。体内体外表明,该药物在肾癌模型上∑有良好的治疗效果,但CAR-T浸润能力较弱。为了进一步提高治疗效果,该课题组将PARP抑制剂(一种FDA批准的DNA修复抑制剂)与CAR-T联合使用。结果表明,PARP抑制剂显著提升了CAR-T穿透实体肿瘤的能力,大大增强了♀CAR-T抗肿瘤效果。该课题组进一步揭示了该机制:PARP1抑制剂能促进肿瘤细胞内的DNA损伤相关dsDNA的积累,从而激活cGAS-STING通路,引起∞炎性因子释放,诱导CAR-T细胞在肿瘤微环境中的聚集和浸润,并延缓CAR-T细胞的衰竭。该研究成果为实体肿☉瘤的CAR-T治疗开启了新的方向。 研究成果以“Targeting the DNA damage response enhances CD70 CAR-T cell therapy for renal carcinoma by activating the cGAS-STING pathway”为题发№表于国际知名血液学与肿瘤学期刊《Journal of Hematology & Oncology》(2020 IF=17.388)。

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                图1. DNA修复抑制剂促进CD70 CAR-T抗肿瘤效果的机制示意图。

                该论文由生科院郭志刚团队完成,博士▲研究生纪锋为第一作者,郭志刚、胡志刚为共同通讯作者。南京师」范大学为第一单位。该研究得到了国家自然科学基金和江苏省∑ 生物学优势学科等项目的资助。论文链接:https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01168-1

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                • 更新时间

                  2021年09月28日 09:23

                • 阅读量

                • 供稿

                  生科院

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